它们感染埃博拉病毒却为什么不致病?

之前,在上海的地铁上,一名老外突然晕倒后整节车厢的乘客蜂拥逃跑,不到短短的10秒钟车厢里仅剩下晕倒在地上的老外了。出现如此“人情冷漠”的现象不能片面的把问题全指向道德层面,不得不考虑到究竟是什么原因使我们人心惶惶,想必大家都心知肚明,这个罪魁祸首就是当时被闹的沸沸扬扬的无情杀手——埃博拉病毒。

在我们人类文明的历史上,像埃博拉这样无情的病毒杀手并不少见,与埃博拉病毒类似的马尔堡病毒,是马尔堡出血热的致病源,亦是同样源自非洲乌干达及肯亚一带,为人类和其他灵长类的共通疾病。病毒是由动物传染给人类,但病毒终极来源不明。通常病发后一周死亡。病发死亡率为25%至100%。2004年10月起,马尔堡病毒在非洲安哥拉爆发,至2005年7月才平息,超过300人病发身亡;狂犬病病毒(Rabies virus,缩写RABV),一种核醣核酸病毒,为丽沙病毒属,是狂犬病的致病因子。完整的狂犬病病毒呈子弹形,长度大约为200奈米左右,直径为70奈米左右。整个病毒由最外层的脂质双分子层外膜、结构蛋白外壳和负载遗传信息的RNA分子构成;登革热,是由登革热病毒所引起的一种传染病,它是由属于斑蚊(也称艾迪斯蚊、伊蚊)的白线斑蚊(Aedes albopictus)与埃及斑蚊(Aedes aegypti)先叮咬患者后,成为“病媒蚊”,其它健康的人可能因这只病媒蚊叮咬而感染。像这样的致命病毒总是听到他们的名字就会造成骚乱。当然,面对这种病毒,我们的身体也不会坐以待毙,我们有最微妙的免疫系统,来抵挡任何的不速之客。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

埃博拉病毒

  正如中学高中课本上所讲的,在哺乳动物机体内抵抗病毒的免疫主要分为两大类:非特异性免疫和特异性免疫。为了让大家更好的了解我们身体这个微妙的免疫过程,我们来透过我们的血肉之躯来观察这么一场没有硝烟的战争。在这片战场上,我们的对手、敌人,是这个星球上最残忍、野蛮的杀手——病毒。他们不管你是谁,无论你是睿智或是平庸,邪恶或是善良,在他们的面前,我们是那样平等,没有阶级和出身,不管谁都是它屠刀之下的猎物。病毒的目标只有一个,那就是攻入我们的机体,在我们的地盘里肆意繁殖,然后使我们自己腐朽瓦解。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

  注意啦!敌人就在那里,他们隐藏在空气中,我们看不见的地方,我们一个不小心就会吸入他们,其实这就是我们所无能为力的,他们无孔不入。我们的身体的第一道防线是由皮肤和黏膜构成的,他们不仅能够阻挡病原体侵入人体,而且它们的分泌物(如乳酸、脂肪酸、胃酸和酶等)还有杀菌的作用。比如,当我们吸入空气的时候,我们的鼻毛会拦截下来细小的颗粒,然后相应的酶会分解杀死细菌,但不幸的是,我们的对手病毒看起来是个高明的刺客,人体的第一道防线无法阻止它们,它随着我们不断的呼吸而进入我们体内,当他来到自己想要的据点后,他会附着在细胞上,把自己“伪装”成一个细胞膜上的蛋白质,然后“骗取”细胞的信任,从而进入细胞。病毒进入细胞之后,它当然不会老实呆着,它会控制住细胞自身的系统,使细胞不再产生蛋白质,而生产大量病毒,几个小时内,它就会生产出成千上万个病毒,然后,病毒就会冲破细胞,开始寻找新的细胞去感染,把细胞变成它们的“复制工厂”。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

  我们的免疫机制当然不会坐视不理,任他们放肆,这时,我们身体的第二道防线——非特异性免疫开始发挥其作用,他部署了我们免疫系统的先遣部队——天然杀伤细胞(natural killer cell,NK),他是身体重要的免疫细胞,研究表明,它在抗肿瘤中也起到了重要的作用。它们在身体里面巡逻,寻找病毒的藏身之处,识别靶细胞,然后释放出“杀伤介质”,这种杀伤介质一般包括穿孔素和NK细胞毒因子,NK细胞可释放可溶性NK细胞毒因子(NK cytotoxic factor,NKCF),靶细胞表面有NKCF受体,NKCF与靶细胞结合后,可选择性杀伤和裂解靶细胞。但,这也存在着很大的弊端,它们是先遣部队,它们的搜寻方法太过笨拙,没有针对某些特殊病毒的“作战技巧”,最糟糕的是,它们还会误伤自家的兄弟,杀死健康的细胞。当然,我们的天然杀伤细胞并不是孤军奋战,同属于第二道防线指挥下的巨噬细胞也是作战中得力的帮手。巨噬细胞(Macrophages)是一种位于组织内的白血球,源自单核细胞,而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞和单核细胞皆为吞噬细胞,在脊椎动物体内参加非特异性防卫和特异性防卫。它们的主要功能是以固定细胞或游离细胞的形式对细胞残片及病原体进行噬菌作用(即吞噬以及消化),并激活淋巴球或其他免疫细胞,令其对病原体给予反应。就像所说的,它可以吞噬病毒所在的细胞,以及打散天然杀伤细胞厮杀后所制造出来的残骸。

为了铲除病毒,我们身体的免疫系统会杀死大量的细胞,这样就会造成我们身体的不适感,比如疼痛。所以,我们身体的很多不适感并不是由病毒直接造成的,而是我们身体的免疫系统进行反击的时候所带来的反应。这时候,巨噬细胞释放出白细胞介素(interleukin)的化学烟雾信号,这种白细胞介素会引起神经过敏进而引起全身疼痛,当然这也不全是坏事,至少这告诉我们,此时此刻,我们应该休息了,要把精力和体能都用来打赢这场战争。白细胞介素使体温不断上升,这时,我们会感到非常的冷,不幸的是我们发烧了。但,发烧让病毒复制的速度变得缓慢,而体内的其他活动却仍在加速进行,新的免疫细胞以更快的速度产生,这时,我们的头发和指甲的生长速度会比平时快20%。与此同时,我们免疫系统最出色的“侦查员”树突状细胞正在战场上搜集病毒的残骸。树突状细胞(Dendritic cells,DC)是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells,APC),它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,未成熟DC具有较强的迁移能力,成熟DC能有效激活初始型T细胞,处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节。树突状细胞终于找到了它需要的信息,它找到了病毒的尖刺,通过这个病毒的战场遗物,我们就可以召唤出强大的军队。在我们的淋巴中漂浮着上万亿的T细胞和B细胞,它们每位都身怀绝技,都有针对消灭不同敌人的本领,它们都是最勇猛、高效的战士,在上万亿成员中,只有一个T细胞和一个B细胞可以消灭正在入侵人体的病毒,它们等待着被唤醒。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

巨噬细胞

  一个树突状细胞带着病毒的残骸来到了淋巴中,它高举病毒的尖刺,希望找到可以认出病毒的英勇战士。值得细说的是,树突状细胞递呈抗原到MHC I类分子。主要组织相容性复合体(MHCmajor histocompatibility complex)又称主要组织相容性复合基因,是存在于大部分脊椎动物基因组中的一个基因家族,与免疫系统密切相关。共分成三类:第一型:MHC class I(MHC I)位于一般细胞表面上,可以提供一般细胞内的一些状况,在这里,树突状细胞就是把抗原呈递到MHC-I。第二型:MHC class Ⅱ(MHC Ⅱ)只位于抗原提呈细胞(APC)上,如巨噬细胞等。这类提供则是细胞外部的情况,像是组织中有细菌侵入,则巨噬细胞进行吞食后,把细菌碎片利用MHC提示给辅助T细胞,启动免疫反应。第三型:MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) 主要编码补体成分,肿瘤坏死因子(TNF),热休克蛋白70(HSP70)和21羟化酶基因(CYP21A和CYP21B),我们在这里就不做过多的了解了。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

T淋巴细胞

  我们回到这场战争中,一个T淋巴细胞认出了敌人的碎片,它慷慨激昂,迫不及待地杀入战场,在数小时内可以分裂成上千个T细胞,他将带领免疫系统打响人体的第三道防线——特异性免疫。就像魔幻史诗电影《指环王》中的场景,请各位看官想象一下,雪山山顶的狼烟已经点燃,洛汗国的骑士们已经整装待发,他们召集了大量的士兵,磨光了宝剑与长矛,要狠狠的痛击敌人。上千个T细胞涌入血液之中,血液将他们带入病毒控制的战场上,这些训练有素的战士准确的认出了它们的敌人,用无情的马蹄践踏病毒的军队。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

B淋巴细胞

  话分两头,各表一枝。另一方面,B细胞也在淋巴中找到了病毒的尖刺,他们也开始了自我的复制,B细胞不会直接加入厮杀的战场,他会生产出上百万个微小的蛋白抗体,就像从山谷中召唤出来的幽灵军队,抗体攻击新生的病毒,断绝了他们大军的后援,病毒受到抗体的抑制而死亡,无法在感染健康的细胞。T细胞的战士们将细胞中繁殖的病毒统统杀死,游击零星的病毒也被B细胞生产出的抗体中和。战争胜利了,病毒在强大的特异性免疫军队面前无所遁形,它们只有坐以待毙,等待被消灭的命运。我们的身体在这时候总算可以安静一会了,但这场战争消耗也是巨大的,土地上一片狼藉,我们需要重建家园。新的细胞开始生长,我们的T细胞,伟大的战士们,它们战胜敌人后,大部分都会枯萎死亡,但它们之中的一些会变成记忆细胞,将会永远在这里巡逻,记忆细胞使我们具有了免疫力,如果同样的病毒再次入侵我们的家园时,就会被它们立即歼灭,不给病毒喘息的机会。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

病毒卡通形象

  当然,病毒为了避免被清除和消灭的命运,也在不断形成新的免疫逃逸策略。其实,我们以上所描述的免疫过程是一场理想的“胜仗”,病毒与宿主间存在一场持久的拉锯战,如果病毒在宿主体内可以蓬勃壮大自己的队伍而不杀死宿主,那么,病毒就取得了严格意义上的胜利。2008年,加州理工学院的生物学家Pamela Bjorkman和Zhiru Yang发现病毒与人体保持共生的机制,它们随着时间的推移不断进化,进而躲避宿主免疫系统的攻击。霍华德·霍金斯医学院的生物学家Bjorkman, Caltech's Delbrück教授认为,可以说,人细胞巨化病毒(Cytomegalovirus,HCMV)是一种完美的病毒,它在人体内保持旺盛的繁殖,却不杀死宿主细胞。它普遍存在于人体内,每10个人中有8个携带人细胞巨化病毒,这种病毒只对免疫低下的人产生伤害。他们发现病毒的掩护装置有部分来自健康的细胞,这就确保人细胞巨化病毒可肆无忌惮地在机体内游移,而不被免疫系统发现。Bjorkman的实验室都致力于1型主要组织相容复合物(MHC)蛋白和免疫应答的研究,正如我们前文所讲,MHC蛋白主要将细胞内的小分子肽以及抗原小分子提呈到细胞膜表面。如果某个细胞被感染了,MHC蛋白就将病毒性抗原提呈给T细胞,T细胞就对感染细胞开展剿灭行动。因此,有些病毒逃避T细胞的机制就是阻止MHC蛋白将抗原提呈到细胞表面。人细胞巨化病毒最狡猾的进化途径是,从宿主细胞偷取1型主要组织复合物蛋白(MHC),经改造后形成病毒的组成成分。这一模拟物与MHC蛋白类似,因此,免疫系统就难于感知病毒的存在。想象一下,在两将军交战的时候,敌人都变成了和我们穿着一样铠甲的战士,这让我们骁勇善战的士兵们都不知道该不该动手了。

说了这么多,那究竟埃博拉病毒为什么有这么大的杀伤力,我们的免疫系统为什么对它束手无策呢?根据世界卫生组织的报告,在埃博拉病毒感染者中,死亡率最高可达到90%以上。研究人员不停的试图在免疫系统上找到埃博拉病毒的特别之处,在美国华盛顿大学医学院的盖亚•阿马拉辛赫(Gaya Amarasinghe)博士等人与西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)和达拉斯德州大学西南医学中心(UT Southwestern Medical Center)的学者的通力合作之下,终于发现了埃博拉病毒的VP24蛋白对细胞免疫反应的干扰机制。在说到这个干扰机制之前,我们必须补充说明一个概念——干扰素(IFN)。干扰素是由脊椎动物细胞产生的一类分泌型糖蛋白,具有广谱抗病毒和增强免疫应答的作用,在免疫应答调控中处于中心地位。前文提到过,当MHC-1与抗原结合呈递到细胞表面的时候,就会使T细胞产生γ型IFN。干扰素本身并非直接抗病毒物质,其抗病毒作用体现在多方面。IFN对于病毒复制的任何阶段都具有靶向作用,包括穿入、转录、RNA稳定性,翻译起始、成熟、装配和释放过程。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

埃博拉病毒

  研究人员介绍说,转录因子“STAT1”会携带干扰素提供的抗病毒信息进入细胞核并引发免疫反应。在人体的快速免疫反应机制的作用之下,STAT1会被细胞允许走“应急通道”,进入细胞核。在一般情况下,干扰素会促使STAT1进入细胞核,激活参加抗病毒反应的数百个蛋白质的基因。其实,干扰素就想是战争中搜集敌人情报的间谍,它把病毒的信息交给STAT1这个送信的使者,这个使者可以进入作战指挥中心(细胞核)来激活应对病毒的蛋白。但,研究人员在埃博拉病毒中发现的“VP24”蛋白却干扰了这一至关重要的战略性步骤。华盛顿大学医学院的黛西•梁(Daisy Leung)博士说,“如果VP24附着在STAT1上,STAT1就无法进入细胞核了。”“埃博拉病毒之所以会如此致命,一个关键原因就是它会干扰人体的正常免疫反应。”西奈山伊坎医学院的克里斯•巴斯勒(Chris Basler)博士说,“了解VP24如何干扰免疫系统,将帮助我们找出对抗埃博拉病毒的方法。”与人细胞巨化病毒相比,埃博拉病毒使用的逃避免疫的做法是“切断战场信息反馈”,而人细胞巨化病毒是选择“假扮”成对手的模样来得以保存。所以如此看来,埃博拉病毒所使用的防守策略更加后患无忧。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

埃博拉病毒

  病毒逃避免疫系统的手段各式各样,不胜枚举,我们在这里也无法一一列举,关于埃博拉病毒的研究还有很多未明之处。不过,已有证据显示埃博拉病毒的自然宿主是非洲果蝠。我们在这里自然会感到奇怪,这么致命的病毒,拥有这么好的逃避免疫的方法,但,为什么与我们人类同属于哺乳动物的蝙蝠却可以安全的携带这种病毒而不致死呢?蝙蝠的居住地和活动范围多是由其食物决定的,而人类居住地多是蚊虫丰富、瓜草茂盛的地方,这就驱使食虫蝙蝠和果蝠到人类居住地捕食昆虫和采食水果,从而增加了蝙蝠病毒跨种传播的机会。棕果蝠饮水时就可以通过受污染的水将埃博拉病毒传播给人类。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

非洲果蝠

  根据一篇新的假说,飞行可能是防止动物生病的关键因素,即使携带大量病毒。研究人员说,当飞行的时候,蝙蝠增加能量消耗(代谢率)和提高体温,导致体温与其他发烧的哺乳动物的体温类似(100~105华氏度)。这表明,飞行保护蝙蝠免受感染的方式,跟发烧保护哺乳动物一样——通过提高它们的免疫反应。如果高代谢率和高体温伴随飞行能激活免疫系统,那么,飞行可能是对“蝙蝠被病毒感染却没有明显生病迹象”的最终解释。相关论文发表在2014年5月发行的《新发传染病》杂志上。“每日最高体温(源于飞行)可能帮助蝙蝠在被感染的早期阶段抵抗一些病原体。”研究人员说。有些病毒可能已经进化出与蝙蝠一样的高体温耐受力。虽然这些病毒都不会伤害到蝙蝠,它们依然跨越到其他动物中,导致疾病发生,因为病毒能够在一个很大的体温范围内生存,研究人员说。虽然如此,研究人员不知道此假设是否成立,直到他们进行测试。

为何它携带埃博拉病毒却不致病?

墨西哥无尾蝠

  另外,蝙蝠多是群居动物,多种蝙蝠居住在一起比较常见,群居蝙蝠的密度往往很大,如墨西哥无尾蝠(Tadarida brasiliensis mexicana)在每平米内,个体数量达到3000只,一个洞穴的总数甚至达到了数百万只。这种高密度的种内或种间接触能使得病毒在蝙蝠之间得以快速传播,同时,种群数量大可以淘汰一些对病毒敏感的蝙蝠,使得存活的蝙蝠对携带的病毒具有耐受性,同时又可持续排毒。冬眠是很多蝙蝠重要的生理特性,在冬眠期,蝙蝠的很多生理机能显著下降,其中最重要的就是免疫系统比平时要迟钝得多,从而使得冬眠的蝙蝠对病毒感染不会发生剧烈的免疫反应,同时在冬眠蝙蝠体内病毒的增值变得比较缓慢,此时,蝙蝠并不会出现任何异常表现,却可以持续向外排毒。

无论如何,埃博拉病毒对我们来说仍是一种无法解决致命病毒。由美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学和布罗德研究所的Stephen Gire、Pardis Sabeti率领的来自美国、英国、塞拉利昂和尼日利亚的研究人员报告说,他们已完成了在西非流行的埃博拉病毒基因组测序工作,文章发表在《科学》期刊上,但,就在研究过程中,5位作者不幸感染了埃博拉病毒,并在论文发表之前去世。在本文的最后,我们一起来共勉一句牛顿的话“我之所以看得更远,是因为我站在巨人的肩膀上”,来向我们伟大的科学家们致敬!

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