从 ABP215 来看美国 FDA 对生物相似药的审查思维

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ABP215是 Amgen 与 Allergan 合作以 Avastin(bevacizumab)为对照药品所开发的生物相似药。Amgen 于 2016 年 11 月向美国 FDA 提出药证申请,美国 FDA 肿瘤药物咨询委员会(oncologic drugs advisory committee,ODAC)于 2017 年 7 月 13 日开会,成员一致投票赞成批准 ABP215 药证申请,ABP215 有望成为美国第一款 Avastin 的生物相似药。

TrendForce 生技产业研究副理刘适宁指出,观察美国 FDA 对于生物相似药的审查,可以看到法规主管机关对生物相似药审查的逻辑和新药有很大的差异。生物相似药着重在比较物理化学性特征、生物功能性特征、药动 / 药效与对照药品的相似程度,接续才看临床前试验与临床试验数据,与创新药品的审查重点会在临床二期至临床三期数据有相当的差异(图一)。

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▲ 图一:法规审查对创新生物药与生物相似药关注层面差异。(Source:US FDA;TrendForce 整理)

为了确认 ABP215 与 Avastin 的相似性,从图二可以得知两者比较的项目相当多,而每个项目又涉及超过一种以上的分析细项来评估。举例而言,一级结构项目,就用了 17 种分析细项来确认胺基酸序列的一致性与糖基化表现的相似性。此外,在二级至四级结构、VEGFA 结合的亲和力等多项生物功能特性,也都透过多种分析比较方法表现出两者的相似性。整体而言,两者的相似性虽然在一些品质特性存在小部分若干差异,但在后续的临床试验数据,并未显示出这些差异会造成临床有效性与安全性上的不同。

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▲ 图二:ABP215 与 Avastin 之结构与生物功能相似性比较摘要。(Source:US FDA)

在临床试验的部分,Amgen 执行了两个临床试验,Study 20110216(简称试验 216)与 Study20120265(简称试验 265),如表一所示。试验 216 是以健康受测者为标的,目的观察 ABP215 与 Avastin 在药物动力学、安全性、免疫原性(immunogenicity)的表现比较,而试验 265 则是以非小细胞肺癌患者为标的,增加对疗效表现的评估。

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▲ 表一:ABP215 临床试验。(Source:US FDA;TrendForce 整理)

从试验 216 的结果显示 ABP215、美国核准 Avastin、欧盟核准 Avastin 之药物动力学的表现,如图三所示,在 90% 信赖区间下,血中浓度对时间之曲线下面积之平均值(AUC0-∞、AUC0-t)、血中最大浓度之平均值(CMax)的差异介于 80%~125% 之间,具备药物动力学表现的相似性。

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▲ 图三:ABP 与 Avastin 的药物动力学表现(单一计量、3mg/Kg)。(Source:US FDA)

在试验 265 中,验证了免疫原性、安全性、疗效的相似性。免疫原性的数据显示出 ABP215 相较于 Avastin 在抗药物抗体(anti-drug antibodies,ADA)的表现并不会有显著增加的风险。在安全性的临床数据也表现出,ABP215 与 Avastin 不论在不良事件发生的比例、严重性与种类皆相似。
疗效的部分,以客观反应率(objective responsive rate,ORR)为主要临床终点,并会检验 ORR 的风险比值(risk ratio,RR)。为了决定具有相似性的 RR 的临界值范围,美国 FDA 将来自 Avastin 其他随机分派的 4 个临床试验数据进行统合分析(meta-analysis),获得了一组信赖区间范围为 0.73-1.36。

从表二可以看到,在意图治疗群体(intention-to-treat,ITT),ABP215 的 ORR 为 39%,而欧盟核准 Avastin 的 ORR 为 41.7%,两者 RR 为 0.93(90% CI:0.8-1.09)。事实上,美国 FDA 还比较了依计画书群体(per-protocol,PR)(n=555)族群的 ORR 差异性,RR 为 0.94(90% CI:0.8-1.1),不论 ITT 或 PR 群体之 RR 之 90% 信赖区间皆在 0.73-1.36 范围之内。而在无恶化存活期(progression free survival,PFS)的表现(图四),ABP215 的 PFS 中位数为 6.6 个月,Avastin 的 PFS 中位数为 7.9 个月,危险比(Hazard Ratio,HR)为 1.03(90% CI:0.8-1.34)。美国 FDA 综合了 ORR,包含敏感性分析以及 PFS 等临床数据,认为 ABP215 与 Avastin 的临床表现不存在有意义的差异。

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▲ 表二:ABP215 与欧盟核准之 Avastin 在临床疗效的比较。(Source:US FDA)

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▲ 图四:ABP215 与欧盟核准 Avastin 在 PFS 之比较。(Source:US FDA)

Amgen 在本次 ABP215 的药证申请中,虽然其疗效验证的临床试验标的仅有非小细胞肺癌,而寻求核准的适应症则有移转性大肠直肠癌(并用不同化疗药物在第一、二线治疗)、非小细胞肺癌、多形性胶质母细胞瘤、移转性肾细胞癌、子宫颈癌。美国 FDA 考量 1. ABP215 与 Avastin 在结构、生物功能、临床表现的相似性、2. Avastin 药物作用机制(MoA)在各个适应症并无差异、3. Avastin 用于各个适应症治疗时的药物动力学特征表现一致、4. Avastin 的毒性反应是已知的,且导致副作用的原因在各个适应症是共通的,ABP215 与 Avastin 的不良事件之数据是相似的;肿瘤药物咨询委员会认为 ABP215 基于科学上正当理由可推论至其他适应症而投票通过。

预期 ABP215 可望在 2017 年 9 月时或之前取得美国生物相似药药证,意味着拿到进入市场的门票,然而接续的挑战仍巨大,包含专利争端以及市场进入与行销(详见《生物相似药即便进入市场,仍有诸多个挑战待克服》)等多个层面都还有待克服。

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